RegiSCAR

史蒂芬強生症候群

朱家瑜

史帝芬強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome,簡稱SJS) 與毒性表皮壞死溶解症 (toxic epidermal necrolysis,簡稱TEN) 都是非常嚴重的皮膚水疱疾病,絕大多數患者都是因為藥物所造成。目前認為這二種藥物疹基本上是同一個疾病過程的不同表現,只是嚴重度不同而已。根據2002年由SCAR研究團隊所提出的定義,SJS的水疱或破皮面積只佔全身體表面積的百分之十以下,而TEN則大於百分之三十,介於10-30%之間的則稱為SJS-TEN overlap。SJS和TEN可以說是最嚴重的藥物疹,因為TEN的死亡率可以高達30%以上。

大多數的SJS/TEN幾乎都是因為藥物所造成,其中最惡名昭彰的莫過於抗癲癇藥物如carbamazepine (這也是台灣以往引起SJS/TEN最常見的藥物)、allopurinol (目前歐洲造成SJS/TEN排名第一的藥物,在台灣則是排名第二)、抗生素、消炎止痛藥物等等。

目前認為,SJS/TEN主要是藥物激發免疫反應所造成,特別是透過與人類白血球抗原 (HLA) 的交互作用而活化了特異的CD8+ T細胞,這些T細胞會增生且浸潤到皮膚組織中攻擊表皮細胞,導致表皮細胞大量的凋亡 (apoptosis),因此在皮膚切片中會看到整層表皮的壞死與溶解,這也是TEN這個名字的由來。其中,T細胞的細胞毒性作用究竟是如何達成的呢?以往瑞士的研究團隊提出Fas-FasL交互作用的理論,認為是透過FasL與表皮細胞的Fas作用,才導致表皮細胞大量凋亡,也因此主張可用免疫球蛋白IVIG來治療;然而最近台灣中研院研究團隊則發現顆粒素granulysin) 才是SJS/TEN最主要的致病因子。

SJS/TEN的發生率極低,在歐洲的流行病學統計中顯示,發生率大約是每年每百萬人2例,不過在台灣地區由於具有特殊HLA-1502基因型表現的人要比歐洲高,發生率大約是每年每百萬人8例。雖然發生率不高,但是由於死亡率高,一旦發生往往會造成病患極大的不幸與臨床上嚴重的後果。

SJS/TEN的初始症狀常常是輕微的發燒、結膜發紅、喉嚨痛、皮膚搔癢,這樣的症狀通常持續2-3天,因此初期常被誤以為是感冒。隨後可以出現嘴巴破皮或其他黏膜如眼睛、生殖泌尿道破皮的現象,之後才開始出現明顯的皮膚疹。皮膚紅疹一開始常常是刺痛、灼熱的皮膚發疹,然後呈現對稱性擴展到全身。一開始的皮膚病灶只是境界不鮮明的紅斑,伴有中央的紫黑色斑,隨後在短短幾天內演變成全身大面積的紅斑,每個病灶中央部位則呈現壞死潰爛的情形,稱做標靶樣病灶。若是TEN的情況,則會很快演變成全身大面積水疱或整片皮膚如燙傷般脫落。SJS/TEN的特色之一是會出現如天疱瘡一樣的Nikolsky癥候,這是因為許多看起來只是輕微發紅的皮膚其實都已經受到免疫系統的攻擊,因而出現真皮表皮分離的現象,因此輕輕一搓就會導致大面積水疱或脫皮。最嚴重的情形就如同大面積燙傷病人一樣,全身超過30%以上的皮膚都已脫落,留下裸露的真皮組織,此時病人會疼痛異常,而且極易出現電解質不平衡、體溫失調、細菌感染引發敗血症等等嚴重併發症,因此像這樣的情形必須立即住進燒燙傷加護病房進行重症治療。除此之外,由於SJS/TEN極易有多處黏膜受損,所以常常伴有眼結膜角膜潰爛、口腔黏膜潰爛、下陰部、尿道與肛門黏膜潰爛等情形,這時會有畏光、進食困難、排便困難等症狀。

由於個案不多且大多病情嚴重,SJS/TEN的各種治療很難進行大規模雙盲試驗來證實其療效,但是由於醫學界的共識是此病絕大多數是因藥物過敏所引起,因此在治療方法上其實已有一些共識。目前對於SJS/TEN的治療方針,可歸納如下:

1. 一般照顧原則與支持療法
   1. 盡早去除致病藥物:包括立即停止任何可能藥物的使用、移除血液中殘存的藥物或其活性代謝物。
   2. 良好的支持性療法:及早轉診至診療中心與有經驗的加護病房,所謂良好的支持性療法包括:
      (1) 適當的鎮靜止痛:可以有效降低病患的壓力,減少副作用發生
      (2) 較佳的營養狀態:可以促進傷口癒合
      (3) 小心保護傷口,避免不當的清創與過度損害表皮組織
      (4) 偵測並控制任何可能的感染
      (5) 電解質的平衡
      (6) 體液平衡的維持
      (7) 良好的呼吸照護
2. 眼睛病灶的照顧:及早會診眼科專家進行適當的治療。
3. 特定療法:包括以下數種:
   1. 運用血漿換洗術或血液透析的方式移除血液中的免疫活性物質
   2. 利用免疫抑制藥物來抑制過敏免疫反應的放大與活化,這其中使用最多的便是類固醇。雖然在許多文獻報告中,類固醇的使用一直有爭議,這是因為有許多患者其實都有使用上的禁忌症或因副作用而導致死亡;然而歐洲的最新大規模研究卻顯示,類固醇使用似乎和病患的存活有關,因此雖然目前並無大規模研究證實其療效,一般相信,在沒有特定禁忌症的SJS/TEN患者早期使用高劑量類固醇應能有效阻止病情的惡化,並有效改善存活率。環孢靈 (cyclosporine) 也是值得期待的免疫抑制藥物,已有多篇研究指出,環孢靈可能是治療SJS/TEN的有效藥物之一。其他免疫抑制劑還包括cyclophosphamide等等,但是因為報告不多,因此使用上較不普遍。
   3. 抗角質細胞凋亡藥物:這類藥物最常被提及的便是免疫球蛋白IVIG,自從1998年瑞士研究團隊在世界著名的科學期刊發表IVIG治療SJS/TEN的原創性論文之後,這個療法就倍受矚目與期待,至少不需使用類固醇這個好處就令許多醫師與病患安心許多,然而在經過十年的使用經驗與多個臨床試驗之後,目前發現IVIG的療效似乎沒有原來預期的那麼好,甚至還有數個設計嚴謹的多中心試驗發現反而增加死亡率,因此目前在歐洲幾個先進國家包括法國與德國的治療中心,都已經對運用IVIG治療SJS/TEN持比較保留的態度。其他抗凋亡藥物還包括thalidomide、pentoxifylline、抗TNF-α生物製劑 (infliximab)、胰島素、N-acetylcysteine、鋅等等,其中thalidomide已經被證實反而會增加死亡率,不宜使用;至於其他這類藥物則多半只有零星案例報告,目前還不宜當作標準治療選擇來考慮。
4. 其他療法:這些治療的報告更少,包括像G-CSF、高壓氧、ulinastatin等等都是,但目前醫學上的實證仍不足。

在了解SJS/TEN的基因標記後,部分的SJS/TEN可以透過服藥前基因測試來避免副作用的發生,這是基因體醫學的一大進展,也是台灣醫學研究的重大成就;所謂預防勝於治療,不要讓有風險的族群使用危險的藥物,就是最佳的手段。然而即使如此,還是有許多藥物引發的SJS/TEN,目前尚未有合適的基因標記;此外,基因標記也並非百分之百保證的萬靈丹。這時就有賴治療技術的進步。

在有經驗的SJS/TEN診療中心,目前在良好的診療技術支持下,已經可以有效改善SJS/TEN的預後與死亡率。然而值得注意的是,有許多長期的後遺症往往在急性期被醫護人員或病患自己所忽視,例如眼睛的副作用,有些甚至到一年後才逐漸出現,而且往往在病患於急性期出院時根本不明顯。根據歐洲的研究,許多患者在皮膚病灶痊癒後三個月回診時,只有感到輕微的眼睛異物感,但卻在一年後發生睫毛倒插、瞼板炎、角膜潰瘍受損,甚至失明的嚴重後遺症,因此筆者要在此呼籲醫護同仁特別注意SJS/TEN的長期後遺症,包括眼睛、泌尿生殖器、牙齒等等,必要時要及早會診專家診治,以避免嚴重後遺症的發生。