朱家瑜
DRESS是Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms的簡稱,翻成中文就是「藥物反應伴隨嗜伊紅性白血球增加與全身症狀」。這個病最早是1939年在醫學文獻上出現,但是當時並不叫作DRESS,主要是因為那時觀察到使用phenytoin這個藥物所引發的副作用,特色是皮膚發疹、發燒、淋巴結腫大、嗜伊紅性白血球增加、合併肝炎或腎功能受損等等;後來陸陸續在數種抗癲癇藥物也出現類似的報告,因此被稱做抗癲癇藥物過敏症候群。
然而在1980年代以後,有越來越多報告顯示,包括dapsone、allopurinol、minocycline等等不是抗癲癇的藥物,也會出現類似過敏反應,因此有人建議改稱藥物過敏症候群 (drug-induced hypersensitivity syndrome或簡稱DIHS),然而這樣的名稱又似乎稍嫌籠統,因為單就名稱表面意義來看,幾乎所有的藥物過敏反應都可以叫做DIHS!因此在1996年,由巴黎Henri Mondor醫院的Roujeau教授等人建議命名為DRESS症候群,特指具有廣泛性皮膚疹,同時常常合併有發燒、淋巴結腫大、血液異常 (包括嗜伊紅性白血球增加、非典型淋巴球增生)、內臟器官受影響 (包括肝炎、心肌炎、間質性腎炎、間質性肺炎) 等現象的藥物過敏反應。
截至目前為止,醫學界對於造成DRESS症候群的原因還不十分清楚,但是有許多證據顯示,此症是一種藥物引起的過敏反應,且牽涉到具藥物特異性的T細胞;由於這些細胞活化,才導致過敏反應。然而T細胞理論仍然無法解釋為何此症候群常常延遲發生、即使在停藥後數個月仍然常常會有復發或多次惡化的情形、為何會引起多重器官侵犯?另一種解釋是藥物的活性代謝物可能做為一個半抗原(hapten),而與人體組織中的大分子結合,才刺激T細胞反應,如此比較能解釋為何會延遲發生。
根據過去的研究,最常造成DRESS症候群的藥物,主要包括抗癲癇藥物如carbamazepine、phenytoin;抗生素如minocycline、磺胺類藥物 (dapsone、sulfasalazine、sulfamethoxazole- trimethoprim),以及allopurinol等等。近年來,不論是在歐洲與台灣的研究都顯示,allopurinol由於使用廣泛,已經取代早期的抗癲癇藥物成為DRESS症候群最常見的病因。
近年來,法國與日本的研究團隊分別提出人類疱疹病毒的活化,可能在DRESS症候群發病之前或病程中扮演重要的角色,特別是第六型人類疱疹病毒 (HHV-6)。事實上幾乎超過九成以上的一般人都曾在童年時被HHV-6感染過,只是該病毒引發的症狀通常很輕微,症狀消失之後HHV-6就會一直躲藏在人體的白血球中;有一種理論認為,這些潛伏在體內多年的疱疹病毒可能在DRESS症狀出現之前就先被活化,然後激起體內強烈的免疫反應來對抗此病毒,也因為這個強烈的免疫反應,才導致DRESS症候群的發生;甚至有日本研究團隊發現,在整個DRESS病程中可以有多種人類疱疹病毒陸續活化,包括HHV-6或EBV,然後接著才是HHV-7、最後則是CMV,這樣的一系列活化現象,其實與「移植體排斥宿主反應」(GVHD) 極為類似。所以也有學者認為,造成DRESS症候群如此複雜的症狀,其實是這些對抗病毒的T細胞,而這些T細胞剛好會和藥物彼此交互作用。
DRESS症候群的發生通常是在開始服用藥物之後的二個月之內,大部分的個案是在服藥後2-6週後發病;如果病患在更早之前曾服用過同樣的藥物,則發病時間會縮短。最常見的初始症狀是發燒與皮膚疹,皮膚疹子往往一開始像是麻疹樣的細小紅疹,與一般藥物過敏類似,從臉部、上半身、手臂先開始出現,然後再逐漸擴展至下半身,最後有可能會變成紅皮症狀態,也就是全身超過百分之九十以上的皮膚都發紅脫屑。皮疹完全發展後,皮膚會變得水腫,特別是臉部會很腫,此外原本紅斑部位也會變得浸潤浮腫,或出現類似紫斑的外觀。有時候病患也可以出現水疱、大面積皮膚壞死潰爛,這是由於嚴重的真皮水腫所引起,雖然外觀上和史蒂芬強生症候群很類似,但在皮膚病理表現上其實大不相同。
全身症狀與內臟器官的侵犯是DRESS症候群的重要特徵,因此DRESS常會出現全身多處淋巴結腫大、肝臟發炎、腎臟發炎、肺部侵犯、血球異常 (包括嗜伊紅性白血球大量增生、非典型淋巴球增生、白血球增加等表現)、心肌炎、心包炎等等,甚至也有肌肉炎、胰臟炎、甲狀腺炎、腦炎、神經炎的報告。根據台大醫院的研究統計顯示,大約七成的DRESS病患同時有肝臟侵犯,四成左右出現急性腎功能失調,其中特別以allopurinol引起的DRESS更常出現腎功能異常的現象。
根據目前歐洲嚴重藥物過敏研究團隊的建議,診斷DRESS的條件包括有使用可疑藥物的病史、急性皮膚疹、發燒超過攝氏38度,並加上至少三項以下五種表現:全身有二處以上淋巴結腫大、至少有一內臟器官受侵犯、淋巴球增生、嗜伊紅性白血球增生、血小板低下。日本的研究團隊則還強調臨床病程在停藥後仍持續二周以上,以及HHV-6的檢查結果。
最重要的治療措施是立刻停止造成DRESS的所有可能藥物,同時避免在病患身上使用更多危險藥物。
由於病患多半都有內臟器官侵犯或是全身症狀,DRESS治療的首選藥物乃是全身性類固醇;雖然目前還沒有大規模臨床試驗證實其療效,但是世界各國發表的個案報告或治療經驗都顯示類固醇治療可以有效改善DRESS的症狀,並遏止其繼續惡化。此外,許多案例在停止類固醇後立刻惡化或復發,也間接暗示類固醇的療效。一般來說,類固醇的起始劑量以prednisolone來說是每日40-60 mg,但是往往會逐漸增加到120 mg左右,同時整個減量過程要很小心謹慎,往往必須花6-8週以上,甚至長達一年,來慢慢降低劑量,以避免病情復發。突然停止類固醇使用,或是減量太快,往往會造成DRESS立刻惡化。
DRESS症候群通常在停止使用致病藥物後會慢慢改善,但是DRESS與其他藥物過敏最大不同之處,就是這些症狀有時可以長達數周、甚至數月以上!此症多半對類固醇治療反應良好,但是常常在類固醇降低劑量或停藥後就立刻惡化,此時必須耐心治療,並慎防長期使用類固醇的副作用。
近年來,越來越多比例的DRESS患者是由於使用allopurinol所造成,這有可能是因為現代人高尿酸合併痛風的盛行率越來越高,所以allopurinol的使用量增加之故;但是這也同時提醒大家必須更加小心使用該藥物,以避免這些嚴重的副作用發生。