RegiSCAR

史蒂芬琼森症候群

朱家瑜

史帝芬強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome,簡稱SJS) 與毒性表皮壞死溶解症 (toxic epidermal necrolysis,簡稱TEN) 都是非常嚴重的皮膚水疱疾病,絕大多數患者都是因為藥物所造成。目前認為這二種藥物疹基本上是同一個疾病過程的不同表現,只是嚴重度不同而已。根據2002年由SCAR研究團隊所提出的定義,SJS的水疱或破皮面積只佔全身體表面積的百分之十以下,而TEN則大於百分之三十,介於10-30%之間的則稱為SJS-TEN overlap。SJS和TEN可以說是最嚴重的藥物疹,因為TEN的死亡率可以高達30%以上。

大多数的SJS/TEN几乎都是因为药物所造成,其中最恶名昭彰的莫过于抗癫痫药物如carbamazepine (这也是台湾以往引起SJS/TEN最常见的药物)、allopurinol (目前欧洲造成SJS/TEN排名第一的药物,在台湾则是排名第二)、抗生素、消炎止痛药物等等。

目前认为,SJS/TEN主要是药物激发免疫反应所造成,特别是透过与人类白血球抗原 (HLA) 的交互作用而活化了特异的CD8+ T细胞,这些T细胞会增生且浸润到皮肤组织中攻击表皮细胞,导致表皮细胞大量的凋亡 (apoptosis),因此在皮肤切片中会看到整层表皮的坏死与溶解,这也是TEN这个名字的由来。其中,T细胞的细胞毒性作用究竟是如何达成的呢?以往瑞士的研究团队提出Fas-FasL交互作用的理论,认为是透过FasL与表皮细胞的Fas作用,才导致表皮细胞大量凋亡,也因此主张可用免疫球蛋白IVIG来治疗;然而最近台湾中研院研究团队则发现颗粒素granulysin) 才是SJS/TEN最主要的致病因子。

SJS/TEN的发生率极低,在欧洲的流行病学统计中显示,发生率大约是每年每百万人2例,不过在台湾地区由于具有特殊HLA-1502基因型表现的人要比欧洲高,发生率大约是每年每百万人8例。虽然发生率不高,但是由于死亡率高,一旦发生往往会造成病患极大的不幸与临床上严重的后果。

SJS/TEN的初始症状常常是轻微的发烧、结膜发红、喉咙痛、皮肤搔痒,这样的症状通常持续2-3天,因此初期常被误以为是感冒。随后可以出现嘴巴破皮或其他黏膜如眼睛、生殖泌尿道破皮的现象,之后才开始出现明显的皮肤疹。皮肤红疹一开始常常是刺痛、灼热的皮肤发疹,然后呈现对称性扩展到全身。一开始的皮肤病灶只是境界不鲜明的红斑,伴有中央的紫黑色斑,随后在短短几天内演变成全身大面积的红斑,每个病灶中央部位则呈现坏死溃烂的情形,称做标靶样病灶。若是TEN的情况,则会很快演变成全身大面积水疱或整片皮肤如烫伤般脱落。SJS/TEN的特色之一是会出现如天疱疮一样的Nikolsky症候,这是因为许多看起来只是轻微发红的皮肤其实都已经受到免疫系统的攻击,因而出现真皮表皮分离的现象,因此轻轻一搓就会导致大面积水疱或脱皮。最严重的情形就如同大面积烫伤病人一样,全身超过30%以上的皮肤都已脱落,留下裸露的真皮组织,此时病人会疼痛异常,而且极易出现电解质不平衡、体温失调、细菌感染引发败血症等等严重并发症,因此像这样的情形必须立即住进烧烫伤加护病房进行重症治疗。除此之外,由于SJS/TEN极易有多处黏膜受损,所以常常伴有眼结膜角膜溃烂、口腔黏膜溃烂、下阴部、尿道与肛门黏膜溃烂等情形,这时会有畏光、进食困难、排便困难等症状。

由于个案不多且大多病情严重,SJS/TEN的各种治疗很难进行大规模双盲试验来证实其疗效,但是由于医学界的共识是此病绝大多数是因药物过敏所引起,因此在治疗方法上其实已有一些共识。目前对于SJS/TEN的治疗方针,可归纳如下:

1. 一般照顾原则与支持疗法
   1. 1. 尽早去除致病药物:包括立即停止任何可能药物的使用、移除血液中残存的药物或其活性代谢物。
   2. 2. 良好的支持性疗法:及早转诊至诊疗中心与有经验的加护病房,所谓良好的支持性疗法包括:
      (1) 适当的镇静止痛:可以有效降低病患的压力,减少副作用发生
      (2) 较佳的营养状态:可以促进伤口愈合
      (3) 小心保护伤口,避免不当的清创与过度损害表皮组织
      (4) 侦测并控制任何可能的感染
      (5) 电解质的平衡
      (6) 体液平衡的维持
      (7) 良好的呼吸照护
2. 眼睛病灶的照顾:及早会诊眼科专家进行适当的治疗。
3. 特定疗法:包括以下数种:
   1. 运用血浆换洗术或血液透析的方式移除血液中的免疫活性物质
   2. 利用免疫抑制药物来抑制过敏免疫反应的放大与活化,这其中使用最多的便是类固醇。虽然在许多文献报告中,类固醇的使用一直有争议,这是因为有许多患者其实都有使用上的禁忌症或因副作用而导致死亡;然而欧洲的最新大规模研究却显示,类固醇使用似乎和病患的存活有关,因此虽然目前并无大规模研究证实其疗效,一般相信,在没有特定禁忌症的SJS/TEN患者早期使用高剂量类固醇应能有效阻止病情的恶化,并有效改善存活率。环孢灵 (cyclosporine) 也是值得期待的免疫抑制药物,已有多篇研究指出,环孢灵可能是治疗SJS/TEN的有效药物之一。其他免疫抑制剂还包括cyclophosphamide等等,但是因为报告不多,因此使用上较不普遍。
   3. 抗角质细胞凋亡药物:这类药物最常被提及的便是免疫球蛋白IVIG,自从1998年瑞士研究团队在世界著名的科学期刊发表IVIG治疗SJS/TEN的原创性论文之后,这个疗法就倍受瞩目与期待,至少不需使用类固醇这个好处就令许多医师与病患安心许多,然而在经过十年的使用经验与多个临床试验之后,目前发现IVIG的疗效似乎没有原来预期的那么好,甚至还有数个设计严谨的多中心试验发现反而增加死亡率,因此目前在欧洲几个先进国家包括法国与德国的治疗中心,都已经对运用IVIG治疗SJS/TEN持比较保留的态度。其他抗凋亡药物还包括thalidomide、pentoxifylline、抗TNF-α生物制剂 (infliximab)、胰岛素、N-acetylcysteine、锌等等,其中thalidomide已经被证实反而会增加死亡率,不宜使用;至于其他这类药物则多半只有零星案例报告,目前还不宜当作标准治疗选择来考虑。
4. 其他疗法:这些治疗的报告更少,包括像G-CSF、高压氧、ulinastatin等等都是,但目前医学上的实证仍不足。

在了解SJS/TEN的基因标记后,部分的SJS/TEN可以透过服药前基因测试来避免副作用的发生,这是基因体医学的一大进展,也是台湾医学研究的重大成就;所谓预防胜于治疗,不要让有风险的族群使用危险的药物,就是最佳的手段。然而即使如此,还是有许多药物引发的SJS/TEN,目前尚未有合适的基因标记;此外,基因标记也并非百分之百保证的万灵丹。这时就有赖治疗技术的进步。

在有经验的SJS/TEN诊疗中心,目前在良好的诊疗技术支持下,已经可以有效改善SJS/TEN的预后与死亡率。然而值得注意的是,有许多长期的后遗症往往在急性期被医护人员或病患自己所忽视,例如眼睛的副作用,有些甚至到一年后才逐渐出现,而且往往在病患于急性期出院时根本不明显。根据欧洲的研究,许多患者在皮肤病灶痊愈后三个月回诊时,只有感到轻微的眼睛异物感,但却在一年后发生睫毛倒插、睑板炎、角膜溃疡受损,甚至失明的严重后遗症,因此笔者要在此呼吁医护同仁特别注意SJS/TEN的长期后遗症,包括眼睛、泌尿生殖器、牙齿等等,必要时要及早会诊专家诊治,以避免严重后遗症的发生。