朱家瑜
DRESS是Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms的简称,翻成中文就是「药物反应伴随嗜伊红性白血球增加与全身症状」。这个病最早是1939年在医学文献上出现,但是当时并不叫作DRESS,主要是因为那时观察到使用phenytoin这个药物所引发的副作用,特色是皮肤发疹、发烧、淋巴结肿大、嗜伊红性白血球增加、合并肝炎或肾功能受损等等;后来陆陆续在数种抗癫痫药物也出现类似的报告,因此被称做抗癫痫药物过敏症候群。
然而在1980年代以后,有越来越多报告显示,包括dapsone、allopurinol、minocycline等等不是抗癫痫的药物,也会出现类似过敏反应,因此有人建议改称药物过敏症候群 (drug-induced hypersensitivity syndrome或简称DIHS),然而这样的名称又似乎稍嫌笼统,因为单就名称表面意义来看,几乎所有的药物过敏反应都可以叫做DIHS!因此在1996年,由巴黎Henri Mondor医院的Roujeau教授等人建议命名为DRESS症候群,特指具有广泛性皮肤疹,同时常常合并有发烧、淋巴结肿大、血液异常 (包括嗜伊红性白血球增加、非典型淋巴球增生)、内脏器官受影响 (包括肝炎、心肌炎、间质性肾炎、间质性肺炎) 等现象的药物过敏反应。
截至目前为止,医学界对于造成DRESS症候群的原因还不十分清楚,但是有许多证据显示,此症是一种药物引起的过敏反应,且牵涉到具药物特异性的T细胞;由于这些细胞活化,才导致过敏反应。然而T细胞理论仍然无法解释为何此症候群常常延迟发生、即使在停药后数个月仍然常常会有复发或多次恶化的情形、为何会引起多重器官侵犯?另一种解释是药物的活性代谢物可能做为一个半抗原(hapten),而与人体组织中的大分子结合,才刺激T细胞反应,如此比较能解释为何会延迟发生。
根据过去的研究,最常造成DRESS症候群的药物,主要包括抗癫痫药物如carbamazepine、phenytoin;抗生素如minocycline、磺胺类药物 (dapsone、sulfasalazine、sulfamethoxazole- trimethoprim),以及allopurinol等等。近年来,不论是在欧洲与台湾的研究都显示,allopurinol由于使用广泛,已经取代早期的抗癫痫药物成为DRESS症候群最常见的病因。
近年来,法国与日本的研究团队分别提出人类疱疹病毒的活化,可能在DRESS症候群发病之前或病程中扮演重要的角色,特别是第六型人类疱疹病毒 (HHV-6)。事实上几乎超过九成以上的一般人都曾在童年时被HHV-6感染过,只是该病毒引发的症状通常很轻微,症状消失之后HHV-6就会一直躲藏在人体的白血球中;有一种理论认为,这些潜伏在体内多年的疱疹病毒可能在DRESS症状出现之前就先被活化,然后激起体内强烈的免疫反应来对抗此病毒,也因为这个强烈的免疫反应,才导致DRESS症候群的发生;甚至有日本研究团队发现,在整个DRESS病程中可以有多种人类疱疹病毒陆续活化,包括HHV-6或EBV,然后接着才是HHV-7、最后则是CMV,这样的一系列活化现象,其实与「移植体排斥宿主反应」(GVHD) 极为类似。所以也有学者认为,造成DRESS症候群如此复杂的症状,其实是这些对抗病毒的T细胞,而这些T细胞刚好会和药物彼此交互作用。
DRESS症候群的发生通常是在开始服用药物之后的二个月之内,大部分的个案是在服药后2-6周后发病;如果病患在更早之前曾服用过同样的药物,则发病时间会缩短。最常见的初始症状是发烧与皮肤疹,皮肤疹子往往一开始像是麻疹样的细小红疹,与一般药物过敏类似,从脸部、上半身、手臂先开始出现,然后再逐渐扩展至下半身,最后有可能会变成红皮症状态,也就是全身超过百分之九十以上的皮肤都发红脱屑。皮疹完全发展后,皮肤会变得水肿,特别是脸部会很肿,此外原本红斑部位也会变得浸润浮肿,或出现类似紫斑的外观。有时候病患也可以出现水疱、大面积皮肤坏死溃烂,这是由于严重的真皮水肿所引起,虽然外观上和史蒂芬琼森症候群很类似,但在皮肤病理表现上其实大不相同。
全身症状与内脏器官的侵犯是DRESS症候群的重要特征,因此DRESS常会出现全身多处淋巴结肿大、肝脏发炎、肾脏发炎、肺部侵犯、血球异常 (包括嗜伊红性白血球大量增生、非典型淋巴球增生、白血球增加等表现)、心肌炎、心包炎等等,甚至也有肌肉炎、胰脏炎、甲状腺炎、脑炎、神经炎的报告。根据台大医院的研究统计显示,大约七成的DRESS病患同时有肝脏侵犯,四成左右出现急性肾功能失调,其中特别以allopurinol引起的DRESS更常出现肾功能异常的现象。
根据目前欧洲严重药物过敏研究团队的建议,诊断DRESS的条件包括有使用可疑药物的病史、急性皮肤疹、发烧超过摄氏38度,并加上至少三项以下五种表现:全身有二处以上淋巴结肿大、至少有一内脏器官受侵犯、淋巴球增生、嗜伊红性白血球增生、血小板低下。日本的研究团队则还强调临床病程在停药后仍持续二周以上,以及HHV-6的检查结果。
最重要的治疗措施是立刻停止造成DRESS的所有可能药物,同时避免在病患身上使用更多危险药物。
由于病患多半都有内脏器官侵犯或是全身症状,DRESS治疗的首选药物乃是全身性类固醇;虽然目前还没有大规模临床试验证实其疗效,但是世界各国发表的个案报告或治疗经验都显示类固醇治疗可以有效改善DRESS的症状,并遏止其继续恶化。此外,许多案例在停止类固醇后立刻恶化或复发,也间接暗示类固醇的疗效。一般来说,类固醇的起始剂量以prednisolone来说是每日40-60 mg,但是往往会逐渐增加到120 mg左右,同时整个减量过程要很小心谨慎,往往必须花6-8周以上,甚至长达一年,来慢慢降低剂量,以避免病情复发。突然停止类固醇使用,或是减量太快,往往会造成DRESS立刻恶化。
DRESS症候群通常在停止使用致病药物后会慢慢改善,但是DRESS与其他药物过敏最大不同之处,就是这些症状有时可以长达数周、甚至数月以上!此症多半对类固醇治疗反应良好,但是常常在类固醇降低剂量或停药后就立刻恶化,此时必须耐心治疗,并慎防长期使用类固醇的副作用。
近年来,越来越多比例的DRESS患者是由于使用allopurinol所造成,这有可能是因为现代人高尿酸合并痛风的盛行率越来越高,所以allopurinol的使用量增加之故;但是这也同时提醒大家必须更加小心使用该药物,以避免这些严重的副作用发生。